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| 昆明理工大學(xué)：陳永昌、季維智團(tuán)隊(duì)研究成果再登Cell |
| http://www.cdyszf.com 2024年9月21日 來源：昆明理工大學(xué) |
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2024年9月20日，昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院、省部共建非人靈長類國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院陳永昌、季維智團(tuán)隊(duì)，與廣州實(shí)驗(yàn)室、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院等機(jī)構(gòu)合作，應(yīng)用非人靈長類疾病模型解析杜氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne
muscular dystrophy，DMD）發(fā)病早期骨骼肌病理變化的關(guān)鍵機(jī)制，在Cell上發(fā)表題為Profound
cellular defects attribute to muscular pathogenesis in
rhesus monkey model of Duchenne muscular
dystrophy的研究論文。昆明理工大學(xué)陳永昌教授、季維智院士和廣州實(shí)驗(yàn)室胡蘋研究員為論文的共同通訊作者。昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院博士生任帥偉、白繞仙、博士后郭文婷，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院脊柱中心傅鑫副研究員為論文的共同第一作者。
該研究首次發(fā)現(xiàn)，在DMD的早期階段，肌肉退化往往首先表現(xiàn)在肌肉組織的微環(huán)境和細(xì)胞組成上，而這些變化主要涉及單核細(xì)胞群，如免疫細(xì)胞（Immune
cells）、成纖維/成脂肪祖細(xì)胞（Fibro-adipogenic progenitors, FAPs）和肌肉干細(xì)胞（Muscle
stem cells, MuSCs）等。這些單核細(xì)胞的動態(tài)變化對疾病的進(jìn)展至關(guān)重要。利用單細(xì)胞測序技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)揭示了嚴(yán)重的細(xì)胞缺陷是早期肌肉組織病變和再生異常的關(guān)鍵原因，并深入解析了該階段肌肉組織中單核細(xì)胞的變化。
DMD是由法國神經(jīng)病理學(xué)家Guillaume Duchenne首次報道的一種進(jìn)行性肌肉萎縮疾病，發(fā)病率約為1/3500。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，該疾病是由DMD基因突變導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白（dystrophin）缺失的一種X連鎖隱性遺傳病。患者主要為男孩，通常在2-4歲開始出現(xiàn)走路摔跤等進(jìn)行性肌肉無力癥狀，逐漸喪失行動能力，大多在20-30歲因心肺功能衰竭而死亡。由于DMD起病隱匿、病程漫長且缺乏有效的治療藥物，給患者家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。
針對DMD的基因治療研究在過去數(shù)年中取得了顯著進(jìn)展，已有外顯子跳躍和微小dystrophin蛋白補(bǔ)充等藥物上市，為患者帶來了新的希望。然而，目前已有的小鼠、狗、豬等動物模型無法真實(shí)地模擬DMD患者的病程進(jìn)展，造成對于疾病進(jìn)展，特別是疾病早期機(jī)制的理解仍十分有限。因此在臨床應(yīng)用中依然面臨著副作用大、療效有限、適用范圍狹窄以及治療成本高昂等挑戰(zhàn)。為了找到更有效的治療方法，亟需深入研究DMD在各個疾病階段的分子和細(xì)胞機(jī)制。
非人靈長類在基因組序列、肌肉結(jié)構(gòu)和功能、生理病理和生長發(fā)育進(jìn)程等方面與人類高度相似，是研究DMD疾病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程的理想實(shí)驗(yàn)動物。昆明理工大學(xué)陳永昌、季維智團(tuán)隊(duì)自2014年以來在非人靈長類基因編輯和疾病模型構(gòu)建方面不斷取得系列突出進(jìn)展，2015年在猴中首次實(shí)現(xiàn)了對DMD基因的編輯。然而，受限于當(dāng)時的技術(shù)，獲得的F0代多為嵌合體狀態(tài)，難以呈現(xiàn)典型的疾病表型。經(jīng)過近8年的努力，團(tuán)隊(duì)成功培育了F1代DMD猴模型，其中雄性半合子突變個體符合DMD基因型，并展現(xiàn)出與臨床患者類似的進(jìn)展性病理變化。
基于DMD猴模型，陳永昌、季維智團(tuán)隊(duì)與胡蘋團(tuán)隊(duì)將研究重點(diǎn)首先放在了疾病早期的致病機(jī)理。由于這一階段難以對DMD患者進(jìn)行肌肉活檢，且常用的DMD小鼠模型在發(fā)病進(jìn)程和病理表型等方面與臨床患者差異巨大，導(dǎo)致對于DMD發(fā)病早期的機(jī)制仍不十分了解。因此，深入解析DMD發(fā)病早期的分子和細(xì)胞內(nèi)在變化，對于探索疾病進(jìn)程的調(diào)控機(jī)制和開發(fā)早期治療方案具有重要意義。研究結(jié)果為DMD發(fā)病機(jī)制，特別是疾病早期的分子和細(xì)胞變化提供了新的見解。揭示了免疫、纖維化以及肌肉干細(xì)胞在DMD早期的動態(tài)變化，為早期干預(yù)和靶向治療提供了科學(xué)依據(jù)。免疫細(xì)胞的急劇增加使肌細(xì)胞的生存環(huán)境惡化，提示抑制炎癥反應(yīng)在DMD治療中至關(guān)重要。此外，DMD猴模型顯示FAPs纖維化不依賴于TGFβ通路，為新藥研發(fā)提供了新的方向；更重要的是，肌肉干細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致了肌肉修復(fù)障礙，提示DMD是一種干細(xì)胞疾病，開發(fā)細(xì)胞治療或針對肌肉干細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)治療也許是未來研究的重要方向。
該研究受到中國國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家科技創(chuàng)新2030重大項(xiàng)目、CSS項(xiàng)目、湛江人才引進(jìn)計(jì)劃和云南省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.041
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